一种在胰腺癌强化治疗中诱导肿瘤深部穿透和协同铁沉积的含铁纳米药物

摘 要
胰腺癌是一种恶性程度高且极具挑战性的肿瘤，治疗方案有限，这主要归因于致密的肿瘤基质和内在的耐药性。在这里，我们介绍了一种新型含铁纳米颗粒制剂PTFE，其中装载了铁死亡诱导剂 Erastin，以克服这些障碍并增强胰腺癌治疗。PTFE 纳米颗粒通过一步组装工艺制备，由装载 Erastin 的 PLGA 核心组成，该核心由 Fe3+和单宁酸PTFE 表现出独特的能力，可将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 重新极化为 M1 表型，从而通过调节肿瘤相关成纤维细胞 (TAF) 的活化并减少胶原沉积来调节致密的肿瘤基质。这导致纳米颗粒的积累和深度渗透增强，这已得到体外多细胞肿瘤球体和体内富含间充质的皮下胰腺肿瘤模型的证实。此外，PTFE 通过协同利用 Fe 3+诱导的Fenton 反应有效对抗肿瘤耐药性和Erastin诱导的铁死亡，从而破坏氧化还原平衡。结果，在小鼠肿瘤模型中实现了显著的肿瘤生长抑制。全面的安全性评估证明了PTFE良好的生物相容性，凸显了其作为有效应对胰腺癌治疗艰巨挑战的有前途的治疗平台的潜力。

图解摘要

本研究提出了一种深度肿瘤渗透和协同铁代谢反应药物输送系统。通过铁离子和Erastin的协同作用，PTFE通过诱导巨噬细胞的M2到M1极化来调节TAF和肿瘤致密基质，从而提高纳米颗粒的渗透性并克服药物输送障碍。同时，该制剂破坏了肿瘤部位的氧化还原平衡，诱导癌细胞铁死亡，为胰腺癌提供了一种有希望的治疗策略。

结 论

总之，我们的研究介绍了一种新型含铁纳米粒子配方 PTFE，它具有双重抗肿瘤机制，可用于有效的胰腺癌治疗。PTFE 可有效诱导 Fenton 反应和铁死亡，导致大量 ROS 生成和 LOP 积累，最终导致铁死亡诱导和增强肿瘤细胞破坏。此外，PTFE 表现出卓越的肿瘤穿透能力，可有效克服致密肿瘤基质造成的巨大障碍。这是通过其固有的能力来实现的，即将 M2 巨噬细胞重新极化为 M1 表型，从而调节肿瘤微环境，包括成纤维细胞活化和胶原沉积。在临床前研究中PTFE 表现出显著的抗肿瘤功效，可显著抑制胰腺肿瘤生长。至关重要的是，PTFE 在体内的给药耐受性良好，治疗期间没有明显的毒性。这些发现强调了 PTFE 作为胰腺癌治疗有效纳米医学平台的巨大潜力。